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| "Wie werden epigenetische Markierungen vererbt?" |
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"Wie werden epigenetische Markierungen vererbt?"
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Können Sie mir erklären, wie epigenetische Markierungen ( Methylierungsmuster/ Imprinting) vererbt werden? Werden Methylierungsmuster in Keimzellen komplett gelöscht oder bleiben sie ( teilweise ) erhalten? Gibt es diesbezüglich Unterschiede zwischen Eizellen und Spermien?
(Gymasium, Jahrgangsstufe 12)
Bild: Zwillings-Wandelröschen. Joaquim Alves Gaspar, Wikimedia Commons, GNU-freie Lizenzierung 1.2.
Antwort:
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Zunächst ist zwischen Methylierung und Imprinting zu unterscheiden.
Genomic Imprinting ist ein Phänomen, das die vererbbare Aktivierung/Inaktivierung von Genloci in Abhängigkeit davon beschreibt, ob es sich um die paternalen oder maternalen Allele des jeweiligen Locus handelt. Dieses Phänomen ist nur für Säugetiere, einige wenige Pflanzen und zwei Spezies der Arthropoden beschrieben. In diploiden Zellen ist dabei entweder nur die Kopie eines Gens, das von der Mutter ODER vom Vater erhalten wurde aktiv. Das andere Allel ist stumm (silenced). Bei Säugetieren handelt es sich im Übrigen ausschließlich um Gene, die das embryonale und neonatale Wachstum beeinflussen (Wachstumsfaktoren, etc.).
Demgegenüber stellt Methylierung der DNA (sog. 5-methyl Cytosin) eine chemische Veränderung einer der vier Basen (Cytosin) der Erbsubstanz dar. Diese chemische Veränderung konnte in mehreren Fällen mit dem Phänomen des Imprintings in Verbindung gebracht werden. Das heißt aber nicht zwingend, dass alle Phänomene, die als Imprinting beschrieben sind, auf chemische Methylierung der DNA zurückgeführt werden können.
Außerdem ist DNA-Methylierung auch an anderen Regulationsmechanismen der Genauslesung außerhalb des Imprintings beteiligt. Generell findet die DNA-Methylierung in speziellen Sequenzelementen in den regulatorischen Regionen der betroffenen Gene statt. Im Allgemeinen führt dies über noch nicht vollständig aufgeklärte Mechanismen zur Inaktivierung der involvierten Gene.
Hierbei finden Veränderungen der lokalen Chromatinstruktur (= funktioneller Zustand der DNA in eukaryontischen Zellen: DNA + Histonproteine) statt. Biochemisch wird DNA-Methylierung als eine “epigenetische” Modifizierung angesehen. Das liegt daran, dass biochemische Mechanismen, die zur ‘Vererbung’ dieser Modifikation führen, bekannt sind.
Ausgangspunkt ist ein methyliertes DNA-Molekül. Da Methylierungen immer in den Sequenzen CpG vorkommen, liegt die Methylierung symmetrisch auf beiden Strängen der DNA-Doppelhelix vor. Nach der Replikation der DNA (vor der Zellteilung (Mitose) oder innerhalb der Meiose). Liegt die Methylierung zunächst nur auf dem Matrizenstrang, der repliziert wurde, vor. Man spricht vom hemi-methylierten Zustand. Nun gibt es ein Enzym (DNMT1), das spezifisch hemimethylierte DNA als Substrat erkennt und dabei den neu synthetisierten Strang der Doppelhelix nach der Replikation methyliert (man spricht von einem template directed process).
Während dieser Vorgang im Reagenzglas mit isolierter DNA und isoliertem DNMT1 relativ gut funktioniert, ist es inzwischen klar, dass in der Zelle noch eine Anzahl weiterer Faktoren and der Replikation des methylierten Zustandes beteiligt sind. Hierbei scheint wiederum das sog. Chromatin und dabei vor allem zusätzliche chemische Modifizierungen der Histonproteine eine nicht unerhebliche Rolle zu spielen.
Hinsichtlich der Methylierungsmuster in Keimzellen ist nun zu sagen, dass diese teils erhalten und teils gelöscht werden. Methylierungsmuster der imprinted genes (siehe oben) werden zunächst in den Keimstammzellen gelöscht (auf der maternalen und paternalen Kopie des Gens). Bei der Entwicklung der Ei- oder Spermazellen werden dann geschlechts-spezifische Muster auf den haploiden Genomen erzeugt. Diese erlauben die Propagierung des Imprints (siehe oben).
Andere Methylierungsmuster gehen hingegen bei der Keimzellentwicklung komplett verloren oder werden erst gar nicht ausgebildet. So unterscheiden sich differenzierte Zellen (Gewebe) von nicht oder nur wenig differenzierten Zellen in ihrem genomischen Methylierungsmuster. Keimzellen stellen dabei sicherlich den am wenigsten differenzierten, omnipotenten Zelltyp dar. Andere Methylierungen, z.B. an anderen regulatorischen Regionen der Chromosomen (z.B. an den sog. Zentromeren) bleiben jedoch erhalten. Diese sind offensichtlich für die Funktionalität aller Zellen essentiell.
Ein sehr gutes Buch, dass diese und andere Phänomene der Epigenetik im Detail beschreibt ist kürzlich erschienen: Allis, Jenuwein & Reinberg, Epigenetics, CSHL Press 2007.
Außerdem möchte ich Sie gern noch auf die WebPage des Networks of Excellence epigenome verweisen, die ebenfalls weitere Informationen zur Epigenetik bereitstellt.
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Zur Person:
Dr. Wolfgang Fischle studierte Biochemie an der Eberhard-Karls-Universität in Tübingen und promovierte dort 2001 im Fach Biochemie. Nach Postdoc-Aufenthalten am J.D. Gladstone Institute of Virology and Immunology an der University of California (San Francisco), am Picower Institute for Medical Research (New York) und an der Rockefeller University (New York) wechselte Wolfgang Fischle 2006 an das Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen. Dort leitet er seitdem die unabhängige Max-Planck-Nachwuchsgruppe "Chromatin-Biochemie".
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© 2012, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen |
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