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Ahmed Mansouri
Forschungsgruppenleiter, Professor an der Georg-August-Universität Göttingen

Ahmed Mansouri

Molekulare Zelldifferenzierung

Die Entwicklung eines Organs läuft nach einem vorgegebenen und komplexen genetischen Programm ab. Dabei ist es von Interesse, welche Faktoren die Entstehung der funktionell unterschiedlichen Zellen steuern.

So besteht die Bauchspeicheldrüse hauptsächlich aus zwei Zelltypen. Während der größere Anteil Verdauungssäfte produziert, sorgt eine kleine Zellpopulation für die Produktion von Hormonen wie Insulin, das den Blutzuckerspiegel reguliert. Eine wichtige Frage ist, wie sich aus einer Vorläuferzelle diese verschiedenen Zellen entwickeln, die unterschiedliche Hormone produzieren können. Den Prozess steuern sogenannte Kontroll-Gene, die durch ihre Aktivität die Identität von Zellen definieren. Ähnliche Verhältnisse findet man im Mittelhirn, wo Nervenzellen mit unterschiedlicher Identität ausreifen, beispielsweise Dopamin-produzierende Nervenzellen. Wie in der Bauchspeicheldrüse ist auch im Mittelhirn die Interaktion zwischen verschiedenen Kontrollgenen maßgeblich an der Prägung und Vielfalt von Nervenzellen beteiligt.

Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Reifung eines Organs kontrollieren, ist von grundlegender Bedeutung für die Medizin. So können die gewonnenen Erkenntnisse dazu dienen, aus menschlichen embryonalen Stammzellen Dopamin-produzierende Zellen zu generieren, deren Funktion bei Patienten mit der Parkinson'schen Erkrankung gestört ist. Diese Zellen können für die Untersuchung der Wirkung von Medikamenten oder für zukünftige Stammzelltherapien genutzt werden. Die Etablierung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) aus der Haut von Parkinson-Patienten kann auch als Ausgangsmaterial dienen, um molekulare Mechanismen zu identifizieren, die bei der Parkinson-Erkrankung eine Rolle spielen können. Wir haben aus der Haut von vier Parkinson-Patienten mehrere iPS Zellen generiert (in Kooperation mit der Abteilung Klinische Neurophysiologie der UMG Göttingen und der Paracelsus-Elena Klinik Kassel). Neuronale Vorläuferzellen sowie dopaminerge Neurone, die aus diesen Zellen etabliert wurden, werden einer molekularen Analyse unterzogen (Transkriptome).

In der Bauchspeicheldrüse spielen zwei Faktoren, Pax4 und Arx, eine entscheidende Rolle bei der Prägung der Vorläuferzellen zu Insulin oder Glukagon. Im Laufe der Bildung von reifen Hormon-produzierenden Zellen kommt es zu einer gegenseitigen Interaktion zwischen Arx und Pax4. Überwiegt Pax4-Aktivität, so sinkt die Arx-Expression und es entstehen Insulin-produzierende Zellen. Steigt dagegen die Aktivität von Arx, so hat das eine Verminderung der Pax4-Expression zur Folge, und so werden bevorzugt Glukago- produzierende Alpha-Zellen gebildet. Wird in transgenen Mäusen die Expression des Pax4-Faktors in Alpha-Zellen induziert, so können Glukagon-produzierende Zellen in Insulin-produzierende Zellen umgewandelt werden. Interessant ist dabei vor allem, dass diese Insulin-produzierenden Zellen die durch chemische Ablation zerstörten Beta-Zellen ersetzten und die Versuchstiere normal leben können.

Die Forschungsgruppe ist der medizinischen Fakultät der Universität Göttingen und der Abteilung Molekulare Zellbiologie am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie assoziiert und wurde bis 2009 durch eine Stiftungsprofessor der Dr. Helmut Storz Stiftung finanziert.

 
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