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Alexander Stein
Forschungsgruppenleiter, Otto-Hahn-Gruppe
Telefon:+49 551 201-1935

Alexander Stein

Membranproteinbiochemie

Membranproteine erfüllen eine Vielzahl von fundamentalen Funktionen in allen Organismen. In unserer Arbeit versuchen wir, die Funktionsweise von Membranproteinen auf molekularer Ebene genau zu verstehen. Zurzeit arbeiten wir an zwei Projekten, die sich beide mit dem Problem auseinandersetzen, wie Proteine über Membrane transportiert werden.

ER-assoziierter Proteinabbau

Der Abbau von falsch gefalteten Proteinen ist ein essenzieller Prozess für die Zelle. Wenn er fehlschlägt führt dies oft zu schweren Erkrankungen. Ein besonders faszinierender Vorgang ist der Abbau von falsch gefalteten Proteinen des endoplasmatischen Retikulums (ER). Da das ER keine eigenen Proteasen zum Abbau von Proteinen besitzt, werden diese über die Membran des ER ins Zytosol transportiert, wo sie dann vom Ubiquitin-Proteasom-System entsorgt werden. Diese Retro-Translokation bezeichnet man als ER-assozierten Proteinabbau (ERAD, ER associated protein degradation). Der Prozess ist in Eukaryoten konserviert. Neben dem Proteinabbau dient er auch dazu, wichtige Stoffwechselenzyme kontrolliert zu entfernen, zum Beispiel jene der Cholesterolbiosynthese. Die an ERAD beteiligte Proteinmaschinerie wird auch von bestimmten Viren und bakteriellen Toxinen zweckentfremdet,  um beispielsweise den Abbau von Proteinen der Immunabwehr zu induzieren (humanes Zytomegalievirus).

Im Vergleich zu anderen Proteintranslokationsreaktionen ist der molekulare Mechanismus von ERAD kaum verstanden. Wie wird zwischen falsch gefalteten Proteinen und Intermediaten der Proteinfaltung unterschieden? Wie wird ein falsch gefaltetes Protein in die Membran inseriert und wie es wieder extrahiert? Wie wird die für diesen Prozess benötigte Energie zugeführt?

Das Ziel unserer Forschung ist es, Antworten auf diese fundamentalen Fragen zu finden. Um den Mechanismus von ERAD zu erforschen, verwenden wir die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae als Modellorganismus. Wir versuchen, den gesamten Prozess aus seinen einzelnen, aufwendig gereinigten Komponenten nachzubauen und dadurch im Detail zu verstehen. Die so gewonnenen Erkenntnisse und daraus entwickelten Modelle überprüfen wir in intakten Hefezellen, die sich leicht genetisch manipulieren und biochemisch analysieren lassen.

Import von Proteinen in den Apicoplast von Plasmodium falciparum

In einem zweiten Projekt untersuchen wir, wie Proteine in den Apicoplast importiert werden. Dabei handelt es sich um eine Plastid-ähnliche Organelle in einzelligen Parasiten wie dem Malariaerreger Plasmodium falciparum. Im Apicolast laufen eine Reihe essenzieller Stoffwechselreaktionen ab, zum Beispiel die Synthese von Lipiden, Häm oder Eisen-Schwefel-Clustern. Der Apicoplast ist auch der Wirkungsort einer Reihe von Malariamedikamenten. Wir hoffen, dass ein besseres Verständnis der Zellbiologie dieser faszinierenden Organelle zur Entwicklung von Therapien gegen Malaria beitragen kann.




This project has received funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (grant agreement No 677770).

 
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