Tod von Nervenzellen in Mausmodell für Parkinson gestoppt

Forscher haben bei an Parkinson erkrankten Mäusen den Dopaminpegel erhöht und Absterben von Nervenzellen verhindert

5. Juni 2019

Der Wirkstoff anle138b kann in Mäusen die Parkinson-Erkrankung verlangsamen und das Absterben von Nervenzellen verhindern. Dies haben Studien der Teams von Maria Grazia Spillantini von der University of Cambridge (UK), Christian Griesinger vom Max-Planck-Institut (MPI) für biophysikalische Chemie in Göttingen, Armin Giese von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und Uri Ashery von der Universität Tel Aviv (Israel) gezeigt. Die Experimente der Forscher liefern neue Erkenntnisse, wie das Protein Alpha-Synuclein an Parkinson beteiligt ist und ebnen den Weg für zukünftige Behandlungsmöglichkeiten beim Menschen. 

Die Zahl der Parkinson-Patienten nimmt drastisch zu. Mehr als sechs Millionen Menschen sind weltweit an Parkinson erkrankt, bis zu 400.000 sind es Krankenkassendaten zufolge allein in Deutschland. Damit ist Parkinson nach Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. In den meisten Fällen tritt Parkinson bei Menschen zwischen 50 und 60 Jahren erstmals auf. Auffallendes Merkmal der Krankheit sind zunehmende Verklumpungen sogenannter Alpha-Synuclein-Proteine im Gehirn. 

In der frühen Krankheitsphase lagern sich zunächst wenige solcher Alpha-Synucleine zu sogenannten Oligomeren zusammen. Diese scheinen auf Nervenzellen stark giftig zu wirken. Mit fortschreitender Krankheit produzieren sogennannte dopaminerge Nervenzellen im Gehirn weniger vom Botenstoff Dopamin, der eine zentrale Rolle für unsere Bewegungen spielt, und sterben schließlich ab. Über diesen Botenstoff werden Nachrichten an Nervenzellen unterhalb der Großhirnrinde geschickt, die unsere Bewegungen koordinieren, aber auch kognitive Prozesse steuern. 

Ist diese Kommunikation gestört, beginnen Gliedmaßen zu zittern, Muskeln werden steif, die Bewegungen verlangsamen sich. Zeigen sich erste Symptome, sind fatalerweise oft bereits mehr als die Hälfte der krankheitsrelevanten Nervenzellen abgestorben. Wissenschaftler forschen daher an verbesserten Methoden zur Früherkennung der Krankheit. Medikamentös können die Ursachen von Parkinson bisher nicht behandelt werden. 

anle138b bremst Parkinson bei Mäusen aus

Forscher-Teams um Armin Giese von der LMU und Christian Griesinger vom MPI für biophysikalische Chemie war es bereits 2013 gelungen, einen Wirkstoff namens anle138b zu entwickeln, der in Tests an Mäusen das Fortschreiten der Proteinverklumpungen und Nervenzellschäden verzögert hat. „Das Besondere an unserer neuen Substanz ist, dass sie erstmals direkt an den Alpha-Synuclein-Oligomeren ansetzt und deren Bildung hemmt“, erläutert Max-Planck-Forscher Griesinger. 

Doch wie hängen die Verklumpungen des Alpha-Synucleins mit dem Absterben von Nervenzellen im Gehirn zusammen?

Eine neue Studie an Mäusen, geleitet von Maria Grazia Spillantini an der University of Cambridge (UK) und unter anderem finanziert von der Wohltätigkeitsorganisation Parkinson’s UK, legt nahe, dass das fortschreitende Verklumpen der Alpha-Synuclein-Proteine die dopaminergen Nervenzellen direkt in ihrer Funktion stört. „Wir verstehen nun sehr viel besser, wie Alpha-Synuclein an Parkinson beteiligt ist. Dies eröffnet neue Wege für zukünftige Behandlungsmöglichkeiten beim Menschen“, sagt Spillantini.

Neues Mausmodell für Parkinson

In einem ersten Schritt hatte ihr Team ein neues Mausmodell mit Parkinson-ähnlichen Symptomen entwickelt. Um die Oligomere frühzeitig zu erkennen und die Bildung der giftigen Proteinverklumpungen engmaschig zu überwachen, kam zudem eine neue, an der Universität Tel Aviv (Israel) von Uri Asheri entwickelte hochauflösende Mikroskopie-Methode zum Einsatz. 

Nach neun Monaten hatten die kranken Nager einen niedrigeren Dopamin-Spiegel und sichtbare Bewegungseinschränkungen. Ähnlich wie viele Parkinson-Patienten mit den Füßen schlurfen, zogen auch die kranken Mäuse die Pfoten beim Gehen nach. Nach zwanzig Monaten hatten die Mäuse nicht nur weit mehr Proteinverklumpungen, sondern auch 50 Prozent ihrer dopaminergen Nervenzellen verloren. 

Erhielten kranke Tiere dagegen im Alter von neun Monaten – das heißt, vor dem Verlust der ersten Nervenzellen, aber nachdem sich der Dopaminpegel verringert hatte – den Wirkstoff anle138b, verlangsamte dies den Krankheitsverlauf oder konnte diesen sogar stoppen. „anle138b reduzierte die Alpha-Synuclein-Verklumpungen. Der Dopamin-Spiegel im Gehirn pendelte sich von dem niedrigeren Pegel wieder auf den Normalwert ein und das weitere Absterben der Nervenzellen wurde verhindert. Gleichzeitig waren die Mäuse mit anle138b viel beweglicher“, berichtete Spillantini.

Angefärbte dopaminerge Nervenzellen aus an Parkinson erkrankten Mäusen ohne (links) und mit Zugabe von anle138b (rechts) zeigen, dass der Wirkstoff das Absterben dieser Nervenzellen verhindern kann. 

Derzeit lassen sich mit Medikamenten nur die Symptome der Parkinson-Krankheit lindern, indem sie die Funktion der verbliebenen Nervenzellen unterstützen. „Mit anle138b haben wir eine neue Klasse von Wirkstoffkandidaten zur Hand, mit der sich möglicherweise Krankheiten wie Parkinson und andere neurodegenerative Krankheiten bremsen oder sogar stoppen lassen“, erläutert Mediziner Giese. Es sei aber immer ein langer Weg, bis eine neue Substanz beim Menschen in der Therapie erfolgreich eingesetzt werden könne. Die klinische Testung von anle138b, das 2013 von Baypat und Max-Planck-Innovation an die MODAG GmbH lizensiert wurde, ist in Vorbereitung. (cr)

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