Warum Eizellen mit dem Alter baufällig werden

31. Oktober 2019

Spätestens ab Mitte 30 tickt für Frauen die biologische Uhr: Die Fruchtbarkeit nimmt ab und gleichzeitig steigt das Risiko für Fehlgeburten. Für beides sind Eizellen mit veränderter Chromosomenzahl eine der Hauptursachen. Warum aber bei älteren Frauen häufiger Eizellen mit zu vielen oder zu wenigen Chromosomen heranreifen, ist bisher unvollständig erforscht. Ein deutsch-englisches Forscherteam hat jetzt entdeckt, dass bestimmte Strukturen an den Chromosomen der Eizelle altern und regelrecht zerfallen, was zur fehlerhaften Chromosomenverteilung beitragen könnte. (Current Biology, 31. Oktober 2019)

Ein neues Leben beginnt, wenn ein Spermium eine Eizelle befruchtet. Dann vereinigen sich die Erbinformationen des Vaters und der Mutter: Spermium und Eizelle bringen je eine Kopie der 23 Chromosomen mit, die die Erbinformation (DNA) tragen, sodass der enstehende Embryo einen kompletten Chromosomensatz erhält. Die Vorläuferzelle der Eizelle besitzt aber zwei Kopien eines jeden Chromosoms. Daher muss sie vor der Befruchtung die Hälfte ihrer 46 Chromosomen ausschleusen. Dies geschieht in einer spezialisierten Zellteilung, der Meiose, in der die eigentliche Eizelle heranreift. Dieser Vorgang wird allerdings umso fehleranfälliger, je älter Frauen werden. Denn die unreifen Eizellen einer Frau sind schon bei Geburt angelegt: Eine 40-jährige Frau hat also 40 Jahre alte Eizellen. Je älter Frau und Eizelle, desto wahrscheinlicher ist es, dass die reife Eizelle zu viele oder zu wenige Chromosomen besitzt. Dies ist eine der Hauptursachen für Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit.

Eine menschliche Eizelle während der Teilung unter dem Mikroskop. 

Dass eine Eizelle mit der richtigen Anzahl an Chromosomen heranreift, stellt eine komplexe zelluläre Maschine sicher, der Spindelapparat. Er besteht aus Spindelfasern, die sich während der Meiose an die Chromosomen anheften und die eine Kopie jedes Chromosomenpaars wie Seilwinden zu zwei einander gegenüberliegenden Polen ziehen – zwischen diesen Polen wird sich die Zelle teilen. Die Spindelfasern binden allerdings nicht direkt an das Chromosom, sondern an eine spezialisierte Struktur, das sogenannte Kinetochor. Dieses ist an einer besonderen Region des Chromosoms verankert, die Wissenschaftler als Zentromer bezeichnen. Am Zentromer ist die DNA des Chromosoms besonders eng gepackt.

„Wir beschäftigen uns schon seit mehreren Jahren mit der Frage, warum die Verteilung der Chromosomen in Eizellen mit dem Alter fehleranfälliger wird“, berichtet Melina Schuh, Direktorin am MPI für biophysikalische Chemie, „und wir haben bereits verschiedene Faktoren in der Eizelle gefunden, die dazu beitragen. Das Bild ist allerdings noch unvollständig.“

Jetzt hat die Zellbiologin gemeinsam mit ihrem Team und Mitarbeitern der Bourn Hall Clinic in Cambridge (England) erstmals die Kinetochore reifer Eizellen untersucht. Die dafür benötigten unbefruchteten Eizellen stammen aus der Bourn Hall Clinic und dem Kinderwunschzentrum Göttingen. Frauen hatten sie dort anonym für die Forschung gespendet – die Eizellen wären andernfalls verworfen worden, da sie zu unreif für eine künstliche Befruchtung waren. „Die Kinetochore spielen bei der Chromosomenverteilung eine zentrale Rolle: Die Spindelfasern ziehen an ihnen für mehrere Stunden, wenn die Chromosomen sortiert werden und sich auf der Spindel anordnen. Sie sind daher sehr starken Kräften ausgesetzt“, erläutert Schuh. „Wir wollten wissen, ob sich in oder um diesen Ankerpunkt altersbedingt etwas ändert.“ In der Tat entdeckte ihr Team, dass sich in alten Eizellen das Zentromer auflockert und sogar jedes dritte Kinetochor regelrecht zerfallen war.

Molekulare Alterserscheinungen

Doch warum werden Zentromere und Kinetochore baufällig, wenn Frauen altern? Ein Schlüsselfaktor scheint ein Protein-Komplex namens Cohesin zu sein. Cohesine legen sich wie ein enger Gummiring um bestimmte Bereiche des Chromosoms und stabilisieren diese. „Wir wussten bereits, dass die Menge des Cohesins an den Chromosomen mit dem Alter abnimmt“, erklärt Agata Zielinska, ehemalige Doktorandin bei Schuh. Als sie die Menge an Cohesin in jungen Eizellen künstlich verringerte, konnte sie die gleichen Effekte – aufgelockerte Zentromere, zerfallene Kinetochore – beobachten, wie die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sie auch in alten Eizellen gefunden hatten. „Der altersbedingte Mangel an Cohesin bewirkt offenbar die Schäden an Zentromeren und Kinetochoren in älteren Eizellen“, fasst Zielinska zusammen.

„Damit wussten wir, dass ein großer Teil der Kinetochore in alternden Eizellen zerfällt. Als nächstes wollten wir noch herausfinden, ob das Zerfallen der Kinetochore direkt mit der fehlerhaften Chromosomenverteilung zusammenhängt“, berichtet Schuh. In weiteren Versuchen stellten die Forscherinnen und Forscher fest, dass in etwa einem Drittel der Fälle die einzelnen Teile eines zerfallenen Kinetochors gleichzeitig mit Spindelfasern beider Pole verbunden waren. „So ist nicht mehr klar, zu welchem Pol die Spindelfasern die betroffenen Chromosomen bei der Zellteilung ziehen“, so Schuh weiter, „und wenn eine Eizelle bereit ist,sich zu teilen, können Fehler bei der Verteilung passieren, die zu Unfruchtbarkeit sowie Fehlgeburten beitragen.“ (kl/fk)

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