Eine Aminosäure, die viel bewegt

10. Dezember 2010
Die Ladung eines einzigen Glutaminsäurerests beeinflusst die globale Dynamik eines lebenswichtigen Transportkanals in Mitochondrien.

Die lange Proteinkette des VDAC-Kanals besteht aus 19 Beta-Faltblatt-Domänen, die eine nach oben und unten offene Fassform ausbilden. "Durch erfolgreiche Kombination von NMR-spektroskopischen Methoden und Computersimulationen haben wir ein genaues Bild davon erhalten, wie die Dynamik des VDAC-Transportkanals aussieht und in welchem Bereich des Proteins diese lokalisiert ist", erklärt Markus Zweckstetter, Leiter der Forschungsgruppe "Proteinstrukturbestimmung mittels NMR" in der Abteilung "NMR-basierte Strukturbiologie". Den Wissenschaftlern gelang es erstmals, die atomaren Bewegungen des Proteinkanals im Zeitfenster von Mikrosekunden bis Millisekunden sichtbar zu machen.

Die Ladung eines einzigen Aminosäurerests des VDAC-Kanals beeinflusst die Bewegung des gesamten Proteins. Ist dieser Rest mutiert oder chemisch verändert, nimmt nicht nur die Proteindynamik ab, sondern auch die Wechselwirkungen mit den benachbarten Lipiden sind gehemmt.

Die Ladung eines einzigen Aminosäurerests, des Glutaminsäurerests 73, ist eng mit der Bewegung des gesamten Proteins gekoppelt, so die überraschende Entdeckung der Göttinger Wissenschaftler. "Wenn wir den Glutaminsäurerest 73 zu einem ungeladenen Aminosäurerest mutieren oder ihn chemisch verändern, verringert sich die Dynamik des Proteins in Lösung im Bereich von Mikrosekunden zu Millisekunden deutlich", erklärt Doktorandin Saskia Villinger. Ungewöhnlich ist auch die Position der Glutaminsäure. "Der Glutaminsäurerest sitzt an der Außenseite der Fasstruktur im hydrophoben Bereich", sagt Biophysiker Bert de Groot, Leiter der Forschungsgruppe "Computergestützte biomolekulare Dynamik" am Institut. "Dort bewirkt die Ladung, dass die Membran bedeutend dünner ist und der Aminosäurerest direkt mit den benachbarten Membranlipiden in Wechselwirkung treten kann". Fehlt die Ladung, unterbleiben auch die Interaktionen zwischen Aminosäurerest und benachbarten Lipiden in der Membran.

Es ist äußerst interessant, dass genau der Aminosäurerest eine Schlüsselrolle bei der Proteindynamik spielt, der auch bei der Apoptose nachweisbar wichtig ist", so Zweckstetter. "Denn dieser Glutaminsäurerest ist notwendig für das Hexokinase-induzierte Schließen des VDAC-Kanals und die damit verbundene Hemmung der Apoptose - bei vielen Krebsarten hat genau diese Hemmung fatale Folgen." [cr]

Originalveröffentlichung:

Saskia Villinger, Rodolfo Briones, Karin Giller, Ulrich Zachariae, Adam Lange, Bert L. de Groot, Christian Griesinger, Stefan Becker, Markus Zweckstetter. Functional dynamics in the voltage-dependent anion channel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Online-Veröffentlichung 10. Dezember 2010 | doi:10.1073/pnas.1012310108

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