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Projektgruppe

Gregor Eichele

Gene und Verhalten

Die Arbeit unserer Abteilung konzentriert sich auf zwei Kernbereiche: die molekulare Kontrolle zirkadianer Rhythmen sowie die genetische Steuerung der Embryonalentwicklung des Gehirns. In beiden Fällen wollen wir herausfinden, wie eine raumzeitliche Regulation bestimmter Gene und Genfamilien Physiologie und Entwicklung auf molekularer Ebene orchestrieren.

Uhrengene

Tagesrhythmen in Physiologie und Verhalten werden durch ein Netz molekularer Uhren im gesamten Körper koordiniert. Die einzelnen Organe beherbergen jeweils eigene periphere Oszillatoren, die unter der Kontrolle des im Hypothalamus gelegenen zentralen zirkadianen Schrittmachers stehen, dem suprachiasmatischen Nukleus (SCN). Äußere Einflüsse können dieses Uhrennetzwerk empfindlich stören. Als Jetlag bezeichnet man, wenn die inneren Uhren nicht mit dem Tag-Nacht-Rhythmus der Umwelt übereinstimmen, z.B. nach einem Ost-West-Flug über mehrere Zeitzonen hinweg. In dieser oft mehrere Tage dauernden Periode adaptieren die inneren Uhren an die neue Zeitzone. Diese Anpassung verläuft in verschiedenen Organen unterschiedlich schnell. Durch Experimente mit Mäusen, in denen gezielt die Nebennierenuhr ausgeschaltet wurde, konnten wir zeigen, dass dieser dabei eine wichtige Rolle zufällt. Durch Ausschüttung von Kortisol nimmt dieses Organ maßgeblichen Einfluss auf die Uhren anderer Organe. Hemmt man die Kortisolsynthese, beschleunigt dies die allgemeine Anpassung an die neue Zeitzone. Diese Erkenntnis eröffnet einen Weg zur Hormontherapie des Jetlags.

Einsichten dieser Art lassen sich mittels Analysen der für die zirkadiane Uhr maßgeblichen Gene gewinnen. Eine reichhaltige, einzigartige Quelle von Uhrengen-Kandidaten sind die von uns mitentwickelten Atlanten der Genaktivität im Gehirn (www.brain-map.org; www.geneatlas.org). Zur Herstellung dieser molekularen Karten haben wir hochauflösende und automatisierte Techniken entwickelt und können so effizient Gene identifizieren, die z.B. in der Zentraluhr des SCN tagesrhythmisch aktiviert werden. Solche Kandidatengene entfernen wir dann gezielt im SCN von Mäusen und bestimmen über Laufrad- und molekulare Experimente, ob die zirkadiane Uhr defekt ist.

Der Expressionsatlas eröffnet uns auch neuartige Einsichten in das Metabolom, also die Gesamtheit aller kleinen Moleküle in einem Organismus, von denen viele zirkadiane Konzentrationsschwankungen zeigen. So kennen wir jetzt die anatomischen Aktivitätsmuster aller 360  Solute Carrier (SLC)-Gene. Die SLCs sind wichtige Porenproteine in biologischen Membranen, die Import und Export kleiner hydrophiler Moleküle (Nährstoffe, Vitamine, Hormone und Mineralien) zwischen Zellen und innerhalb von Zellen verantworten. Sie versorgen den Körper dadurch mit Stoffen zur Energieerzeugung und zur Synthese von Biomolekülen. Ihre raumzeitlichen Expressionsmuster helfen uns, einen hochauflösenden Atlas des Stoffaustausches über den gesamten Säugetierorganismus zu konstruieren, mit besonderem Augenmerk auf die zirkadianen Aspekte des Metabolismus.

Entwicklungsgene

Unsere Atlanten der Genexpression (www.genepaint.org, www.eurexpress.org) sind ein wichtiger Fundus unserer entwicklungs-genetischen Forschung. Wir konzentrieren uns dabei primär auf Gene, die Wachstum und Struktur der Großhirnrinde koordinieren. Ein Beispiel ist das Esco2-Gen, das in den entsprechenden Stammzellen für eine kurze Zeit wirksam ist und während der Zellteilung den Zusammenhalt der Chromosomen im Bereich des Zentromers reguliert. Entfernt man dieses Gen in der Wachstumszone der Großhirnrinde bei Mäusen, so werden die Tiere ohne diesen Teil des Hirns geboren. Menschen, bei denen das Esco2-Gen mutiert ist, leiden unter einer schwerwiegenden Erbkrankheit, die man als Roberts-Syndrom bezeichnet. Wir verwenden unsere Esco2-Mausmutanten, um sowohl die molekularen Prozesse der Zellteilung wie auch die Ursache des Roberts-Syndroms zu erforschen.        

 
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