Spezifitätsmechanismen im Ubiquitin-System

Spezifitätsmechanismen im Ubiquitin-System

Die Komplexität biologischer Systeme beruht auf der dynamischen Bildung und Reorganisation spezifischer makromolekularer Komplexe. Wie die zugrundeliegenden Wechselwirkungen raumzeitlich mit großer Präzision gesteuert und in Krankheitssituation verändert werden, ist nur unzureichend verstanden. Unzweifelhaft ist jedoch, dass posttranslationale Modifikationen zentrale Steuerelemente darstellen, die die Dynamik von Proteinkomplexen und deren Funktionen maßgeblich bestimmen.

Unser Ziel ist, die molekulare Maschinerie, die posttranslationale Modifikationen katalysiert und dynamisch reguliert, auf struktureller und funktioneller Ebene zu verstehen und Spezifitätsmechanismen zu definieren. Besonders fasziniert uns der posttranslationale Modifikator Ubiquitin – ein kleines Protein, das unzählige Aspekte eukaryotischer Physiologie mit verblüffender Genauigkeit steuert. Ein wichtiger Schlüssel dazu liegt in der Aktivität von Ubiquitinligasen, auch E3-Enzyme genannt. Mit rund 1000 Vertretern im menschlichen Proteom stellen Ubiquitinligasen die am höchsten diversifizierte Familie innerhalb der Ubiquitinierungsenzyme dar und sind für die spezifische Auswahl und Modifizierung von Substraten verantwortlich. Ubiquitinligasen besitzen daher enormes therapeutisches Potential, wie am klinischen Erfolg von Thalidomid-Derivaten in der Behandlung hämatologischer Erkrankungen eindrucksvoll verdeutlich wurde. Einer weiteren, zielgerichteten Manipulation von Ubiquitinligasen für therapeutische Anwendungen steht jedoch unsere unzureichende Kenntnis der makromolekularen Komplexe dieser Enzyme, ihrer strukturellen Dynamik und Integration in zelluläre Prozesse im Wege.

Strukturelle Prinzipien wurden in den letzten Jahren vor allem für die Regulation von Multikomponenten-Ligasekomplexen des RING-Typus beschrieben. Unser Verständnis regulatorischer Mechanismen in der Klasse der HECT-Ligasen ist vergleichsweise rudimentär, unter anderem bedingt durch den Umstand, dass diese Einzelketten-Enzyme äußerst dynamische makromolekulare Komplexe in der Zelle bilden. Daher zielen unsere Studien darauf ab, Struktur und Funktionen dieser makromolekularen Komplexe aufzuklären und Paradigmen kontext-abhängiger Spezifität in der zellulären Signalübertragung abzuleiten. In einem komplementärem Forschungsansatz entwickeln wir niedermolekulare Wirkstoffe als Werkzeuge für die Untersuchung der strukturellen Dynamik und Aktivität von HECT-Ubiquitinligasen, verbunden mit der spannenden Perspektive, diese Stoffe therapeutischen Anwendungen zuzuführen. Bemerkenswerterweise sind HECT-Ligasen bisher - trotz ihrer Schlüsselrollen in diversen Krankheitsbildern - klinisch unerschlossen. Unser Forschungsansatz ist multidisziplinär und schließt sowohl Kryo-Elektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie also auch biochemische, chemisch-biologische und zellbiologische Methoden ein.

Nach sechs Jahren an der Universität Würzburg wird unsere Arbeitsgruppe zum 1. März 2021 ans Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen wechseln. Wir rekrutieren daher sowohl Doktoranden als auch Postdocs. Wenn Sie Interesse haben, mit uns zu forschen, mailen Sie bitte Sonja Lorenz. Wir würden uns sehr freuen, von Ihnen zu hören!

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